【解析】3D打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

3D打印技術(shù)是一種根據(jù)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)，將金屬粉末、光敏樹(shù)脂等可粘合材料逐層打印，最終疊加為3D實(shí)體的技術(shù)。3D打印工藝主要有3D印刷技術(shù)、選擇性激光燒結(jié)技術(shù)、選區(qū)激光熔化技術(shù)和熔融沉積造型技術(shù)等。3D打印技術(shù)具有個(gè)性化、精準(zhǔn)化、遠(yuǎn)程化等優(yōu)點(diǎn)，特別適合應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用很廣泛，主要包括在外科手術(shù)輔助、個(gè)性化醫(yī)療器械打印以及組織工程學(xué)、醫(yī)學(xué)教育和基礎(chǔ)科研等中的應(yīng)用。

1.3D打印在外科手術(shù)輔助中的應(yīng)用
3D打印技術(shù)可以根據(jù)術(shù)前計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振成像等影像學(xué)資料打印出病變局部的3D實(shí)體模型，使醫(yī)生全方位地了解病變局部的解剖關(guān)系，從而制定手術(shù)計(jì)劃并模擬手術(shù)過(guò)程。3D打印技術(shù)已廣泛應(yīng)用于 骨外科、神經(jīng)外科、整形外科等領(lǐng)域中。Liu等首先通 過(guò)CT數(shù)據(jù)重建了下頜骨缺損的計(jì)算機(jī)虛擬模型并3D打印了實(shí)體缺損模型和修復(fù)模型，在計(jì)算機(jī)上制定治療計(jì)劃，選擇適宜的脛骨取骨部位并確定鈦板尺寸；隨后在3D打印實(shí)體模型上進(jìn)行術(shù)前模擬；最終，納入的患者對(duì)其外觀及語(yǔ)言功能的恢復(fù)感到滿意，同時(shí)3D打印技術(shù)也顯著提高了手術(shù)準(zhǔn)確率，縮短了手術(shù)時(shí)間，該研究表明數(shù)字化設(shè)計(jì)和3D打印相結(jié)合有利于提高頜骨缺 損治療手術(shù)的精確性和療效。

Dennis等利用3D打印 技術(shù)進(jìn)行術(shù)前模擬，成功完成了復(fù)雜的頜面部重建手術(shù)，該研究認(rèn)為術(shù)前模擬對(duì)皮瓣移植和骨板接合具有重要指導(dǎo)作用。 醫(yī)生可以根據(jù)患者病灶的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行導(dǎo)板等輔助器械的個(gè)性化設(shè)計(jì)，通過(guò)3D打印技術(shù)將其打印出來(lái)并應(yīng)用于手術(shù)中。Levine等成功將3D打印技術(shù)應(yīng)用于顱頜面外科手術(shù)，3D打印的個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板有效地提高了骨骼重新定位與替換的準(zhǔn)確性，術(shù)后效果理 想。吳東迎等在人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用3D打印 截骨導(dǎo)板，發(fā)現(xiàn)3D打印截骨導(dǎo)板輔助的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的手術(shù)時(shí)間更短、出血量更少。

應(yīng)用3D打印技術(shù)與數(shù)字化設(shè)計(jì)輔助復(fù)雜的外科手術(shù)有利于提高手術(shù)精度和手術(shù)成功率，并可優(yōu)化手術(shù)效果。另外，3D打印的局部病變模型可用于醫(yī)患交流，降低病人的理解難度，緩解當(dāng)前日趨緊張的醫(yī)患關(guān)系。

2.3D打印在個(gè)性化醫(yī)療器械打印中的應(yīng)用
3D打印技術(shù)在助聽(tīng)器、義肢、義齒、新型給藥系統(tǒng)和個(gè)性化內(nèi)植入物等醫(yī)療器械的制作方面也已得到廣泛應(yīng)用。由于3D打印的助聽(tīng)器可滿足不同患者的個(gè)性化需求，3D打印助聽(tīng)器在歐洲的生產(chǎn)規(guī)模正在以每年30%的速度增加。同時(shí)，約有30000名歐洲患者使用了3D打印的定制化鈦合金義肢；相較于傳統(tǒng)義肢，3D打印的義肢在患者匹配度和人體工程學(xué)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。Bibb等經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3D打印的可摘除局部義齒的功能完整、合適度高，符合患者的個(gè)性化需求，并避免傳統(tǒng)義齒的不確定性 與重復(fù)性。 隨著聚合物學(xué)和藥劑學(xué)的不斷發(fā)展和交叉融合，安全高效的新型給藥系統(tǒng)接連出現(xiàn)，然而，由于缺少足夠精確的控制技術(shù)，對(duì)該系統(tǒng)內(nèi)藥物的三維位置、組成以及裝置的微觀結(jié)構(gòu)的研究難以展開(kāi)。而3D打印技術(shù)則有效地彌補(bǔ)了這一不足，現(xiàn)已有許多學(xué)者利用該技術(shù)進(jìn)行了相關(guān)研究。Wu等應(yīng)用3D打印技術(shù)進(jìn)行了植入給藥系統(tǒng)制備研究；Katstra等應(yīng)用3D打印技術(shù)進(jìn)行了口服緩控釋給藥系統(tǒng)制備研究。

由于個(gè)體之間的骨骼存在差異性，標(biāo)準(zhǔn)化骨科植入物無(wú)法完全與患者高度貼合，易造成植入物功能受限、生物力學(xué)效果不佳和使用壽命偏短等問(wèn)題。而3D打印技術(shù)可以根據(jù)不同的骨骼特征定制個(gè)性化植入物，從而避免上述問(wèn)題。另一方面，3D打印技術(shù)可以打印多孔類骨小梁假體，促進(jìn)假體-骨界面的骨性愈合，減少應(yīng)力遮擋的發(fā)生，延長(zhǎng)植入物使用壽命。目前已經(jīng)有部分學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)，并取得了較為理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。程文俊等將3D打印的金屬髖臼杯用于9例患者，隨訪6個(gè)月，隨訪結(jié)果顯示術(shù)后植入髖臼的穩(wěn)定性佳，且有骨長(zhǎng)入現(xiàn)象。Benum等用3D技術(shù)打印的股骨假體進(jìn)行了兩例全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，并取得較理想的療效。 3D打印技術(shù)的定制性強(qiáng)，在制作個(gè)性化醫(yī)療器械方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。3D打印助聽(tīng)器、義肢和義齒等的技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，擁有極佳的市場(chǎng)前景。而應(yīng)用于體內(nèi)的醫(yī)療器械（如個(gè)性化內(nèi)植入物）的打印尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段。3D打印技術(shù)在國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的報(bào)道較少，因?yàn)樵摷夹g(shù)目前還處于臨床觀察期，存在多項(xiàng)尚未解決的技術(shù)難題，如該如何準(zhǔn)確打印出適合不同患者的具有不同硬度和密度的骨組織。

3.3D打印在組織工程學(xué)中的應(yīng)用
3D打印在組織工程中的主要應(yīng)用之一是打印組織工程支架。早期的支架構(gòu)建采用傳統(tǒng)的鑄造技術(shù)，易造成多孔結(jié)構(gòu)的孔徑大小與細(xì)胞體積不相匹配的問(wèn)題，同時(shí)支架內(nèi)部結(jié)構(gòu)及細(xì)胞與孔徑間的連接也無(wú)法精確控制。而3D打印技術(shù)則可以較好地解決這一問(wèn)題，有學(xué)者應(yīng)用真空冷凍干燥技術(shù)與3D打印技術(shù)相結(jié)合的方法制作組織工程支架，以脂肪干細(xì)胞作為種子細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3D打印支架具有較好的細(xì)胞黏附性、組織擴(kuò)展性，可維持支架固有形態(tài)，抵御細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)支架材料的侵蝕與擠壓。 雖然3D打印支架已取得較好的效果，但僅利用3D打印技術(shù)制備3D多孔支架難以確保細(xì)胞精確定位。

于是有學(xué)者根據(jù)所需移植器官的CT、核磁共振影像數(shù)據(jù)和生理結(jié)構(gòu)信息，重構(gòu)器官的幾何模型和生理特征，采用3D打印技術(shù)逐層打印天然細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)，從而得到具有器官幾何特征和生理功能的人工器官，即3D生物打印。3D生物打印受到了國(guó)內(nèi)外科研工作者的廣泛關(guān)注，并在器官修復(fù)方面取得了一定的成績(jī)。Zopf等成功將3D打印的氣 管支架植入一名患有支氣管軟化癥的嬰兒體內(nèi)，隨 訪1年，患者生活狀態(tài)良好。 3D生物打印在組織工程中是一種重要的新技術(shù)。3D生物打印起步晚，但發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)研究水平接近國(guó)際先進(jìn)水準(zhǔn)。清華大學(xué)和杭州電子科技大學(xué)在細(xì)胞打印方面也已取得了一定的成就。3D器官打印作為3D生物打印的一個(gè)重要分支，仍面臨許多技術(shù)難題，但隨著技術(shù)的逐步發(fā)展完善，3D生物打印將會(huì)為器官修復(fù)提供新的途徑。

4.3D打印在教學(xué)和基礎(chǔ)科研中的應(yīng)用
3D打印技術(shù)精確地打印出人體器官以及組織的3D模型，將器官組織的構(gòu)造逼真而直觀地顯示出來(lái)，有利于醫(yī)學(xué)教學(xué)的進(jìn)行，同時(shí)有效地解決人體管道鑄型標(biāo)本耗費(fèi)人體標(biāo)本以及不能重復(fù)再現(xiàn)等問(wèn)題�？捉鸷５葘�3D打印模型應(yīng)用于臨床八年制的情景教學(xué)中，并進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明八年制學(xué)員在3D打印模型的情景教學(xué)下對(duì)腫瘤大小、動(dòng)脈、周圍毗鄰神經(jīng)和腫瘤的邊界等認(rèn)知掌握程度高于使用傳統(tǒng)教學(xué)法的對(duì)照組。Mcmenami等將3D打印模型應(yīng)用于解剖教學(xué)，有效地避免了傳統(tǒng)教學(xué)中存在的經(jīng)濟(jì)、健康安全和社會(huì)倫理等方面的問(wèn)題，取得了較為理想的效果。

3D打印為病理學(xué)及疾病發(fā)生機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的工具。通過(guò)打印3D實(shí)物模型可以展示病理組織的結(jié)構(gòu)形態(tài)，或模擬真實(shí)人體環(huán)境中的血流動(dòng)力學(xué)和組織應(yīng)力應(yīng)變等生物力學(xué)情況，這為研究疾病發(fā)展的生物力學(xué)機(jī)制提供了工具。過(guò)去腫瘤的體外研究局限于腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)，而培養(yǎng)液與人體內(nèi)環(huán)境有較大差別，從而限制了對(duì)腫瘤的病理發(fā)生機(jī)制及治療方法的研究，而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)改善了這一現(xiàn)狀。Xu等以成纖維細(xì)胞和人體卵巢癌細(xì)胞為原料，利用高通量自動(dòng)化細(xì)胞打印系統(tǒng)打印了兩種細(xì)胞的3D共培養(yǎng)模型，該模型中兩種細(xì)胞的密度和距離均受到嚴(yán)格控制，細(xì)胞在打印和增殖過(guò)程中始終保持活性，該方法為癌細(xì)胞與正常組織細(xì)胞間監(jiān)督反饋機(jī)制的研究開(kāi)辟了新道路。

現(xiàn)今，藥物測(cè)試主要通過(guò)動(dòng)物模型來(lái)完成，非人 靈長(zhǎng)類動(dòng)物基因與人類相近，但是其使用受到費(fèi)用和倫理道德等因素的限制；而易獲得的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如小鼠等）與人類生物學(xué)差異較大，所得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不完全適用于人類。而3D打印技術(shù)為上述問(wèn)題的解決提供了可能，2014年11月，Organovo公司發(fā)布了用于臨床藥物測(cè)試的商用3D打印人體肝臟組織ex-Vive3DTM，3D打印的人體器官（如肝臟等）用于新藥測(cè)試后，不僅可以得到較為準(zhǔn)確的測(cè)試結(jié)果，而且可以降低新藥研發(fā)成本。

5.不足與展望
雖然3D打印技術(shù)有著各種各樣的優(yōu)點(diǎn)，但其發(fā)展仍然受到多種因素的限制，如材料的制約：醫(yī)用3D打印材料種類受到限制，主要為水凝膠、磷酸鈣生物陶瓷材料及鈦等，且國(guó)內(nèi)缺乏關(guān)于3D打印材料的標(biāo)準(zhǔn)，因此3D打印材料主要依賴進(jìn)口；成本價(jià)格的制約：材料價(jià)格限制了3D打印技術(shù)的推廣，對(duì)于鈦合金等適合人體特性的金屬材料，其金屬粉末價(jià)格高達(dá)200~400美元/kg，而相應(yīng)配套的3D打印設(shè)備價(jià)格從數(shù)萬(wàn)元到上千萬(wàn)元人民幣不等；精度的制約：組織和器官的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，繁雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)中含有多種類型的細(xì)胞，分辨率在微米級(jí)別，因此3D打印的成型分辨率及多噴嘴控制工藝將是醫(yī)學(xué)應(yīng)用亟待解決的技術(shù)難題。 當(dāng)前3D打印技術(shù)存在的不足制約了其在科研和臨床中的推廣應(yīng)用，許多研究尚處于起步階段，但是隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，當(dāng)前的難題有望被一一攻克。隨著新材料的不斷發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，3D打印的應(yīng)用范圍會(huì)越來(lái)越廣泛；隨著技術(shù)的逐步完善，3D打印的經(jīng)濟(jì)成本也會(huì)逐漸下降；隨著新打印設(shè)備的不斷改良升級(jí)，3D打印的精度會(huì)逐漸提高，直接打印出的個(gè)性化的活性器官或組織將有望實(shí)現(xiàn)。

Huang等調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國(guó)每年大約有150萬(wàn)人因末期器官功能衰竭需要器官移植，但每年能夠使用的器官數(shù)量不到1萬(wàn)，供求比例約為1∶150。同時(shí)，中國(guó)需要接受器官移植的患者數(shù)量還在以每年超過(guò)10%的增量增加。因此，隨著技術(shù)的逐漸完善，3D打印或許會(huì)為這些患者提供生存的希望。 3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用顯著地推動(dòng)了醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，初步顯示了其巨大的應(yīng)用潛力。在臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，3D打印技術(shù)定制性強(qiáng)的特點(diǎn)將為個(gè)性化醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)提供有利條件，這意味著，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，患者將享受到更優(yōu)質(zhì)的個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)。

編輯：南極熊
作者：鄧濱，歐陽(yáng)漢斌，黃文華 （南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖教研室）