【解析】3D打印技術(shù)及其在中藥固體制劑中的應(yīng)用展望

隨著3D 打印技術(shù)的快速發(fā)展，其應(yīng)用范圍已涉及航空航天、汽車工業(yè)、醫(yī)療及食品等各領(lǐng)域。美國FDA 批準(zhǔn)3D打印技術(shù)制備的“左乙拉西坦速溶片”上市，標(biāo)志著3D 藥物打印工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。接下來，南極熊綜述了噴墨打印法、粉液黏結(jié)法和熔融沉積法3 種3D 藥物打印技術(shù)的原理、優(yōu)越性及面臨的挑戰(zhàn)，并對其未來在中藥固體制劑制備中的發(fā)展進(jìn)行展望。隨著計算機(jī)控制、3D 打印工業(yè)化及中藥輔料等技術(shù)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，3D打印技術(shù)在制藥行業(yè)的應(yīng)用將會越來越廣泛。

3D 打印技術(shù)已應(yīng)用于航空航天、汽車工業(yè)、醫(yī)療及食品等眾多領(lǐng)域。目前，3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在醫(yī)學(xué)模型、生物組織器官、固體藥劑等方面。自2000年Rowe 等利用粉末輸送3D 打印技術(shù)制備馬來酸氯苯那敏片的研究，至2015 年美國FDA 批準(zhǔn)全球首款3D 打印技術(shù)制備的“左乙拉西坦速溶片”上市，3D 藥物打印引發(fā)了國內(nèi)外科學(xué)家的新一輪研究熱潮。目前，3D 打印技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑的研究較少，陳燕忠教授團(tuán)隊首次利用3D 打印技術(shù)對速效救心口崩片進(jìn)行了制備和質(zhì)量評價，結(jié)果表明，3D 打印技術(shù)用于制備速效救心口崩片具備可行性。本文基于3D 藥物打印技術(shù)的原理及特點，對其應(yīng)用于中藥固體制劑的優(yōu)勢、挑戰(zhàn)及未來發(fā)展進(jìn)行討論和分析，以期對創(chuàng)新中藥制劑的研發(fā)和創(chuàng)制提供思路。

1 藥物3D 打印制造技術(shù)
3D 打印技術(shù)用于不同領(lǐng)域時采用不同的打印方式，由于3D 打印是增材制造過程，而將固態(tài)材料融化成液態(tài)后進(jìn)行造型再凝結(jié)的方式具備更高的靈活性和可控性，因此大多數(shù)3D 打印技術(shù)都要經(jīng)過基礎(chǔ)材料融化過程。然而，用于藥物制劑的3D打印技術(shù)需要條件更加溫和的成型技術(shù)，以避免藥物活性成分遭到破壞而使藥物失效。

1.1 噴墨打印法(inkjet printing)
藥物3D 噴墨式打印技術(shù)是通過藥物噴墨打印機(jī)將液態(tài)的黏結(jié)劑及藥物混合物形成小液滴并沉淀在基質(zhì)上制成藥物的技術(shù)。噴墨式打印技術(shù)的關(guān)鍵在于液墨的配制及精確控制液滴的噴射速度、位置、尺寸，以保證藥物的形態(tài)和質(zhì)量。ten Cate 等利用噴墨打印技術(shù)研究了一種微囊劑的制備工藝，采用帶有直徑為120 μm 噴嘴的打印設(shè)備，以亞麻籽油作芯液，卡拉膠溶于去離子水中作殼液，在包覆過程中將殼液溫度加熱到75 ℃，包覆后冷卻成型，其工藝原理圖如圖1 所示。Sandler 等研究了噴墨打印與柔性打印技術(shù)相結(jié)合的方法，以具有多孔結(jié)構(gòu)的無毒紙為基材，制作了具有控釋特性的固體制劑，其工藝流程示意圖如圖2 所示。該研究選用了核黃素磷酸鈉鹽和鹽酸普萘洛爾作為水溶性的模型藥，研究結(jié)果表明將藥物滲入到多孔介質(zhì)的基材中，不僅能控制藥物的沉積，且能控制藥物的結(jié)晶過程。

1.2 粉液黏結(jié)法(powder liquid bonding)
粉液黏結(jié)法藥物3D 打印技術(shù)是將黏結(jié)劑通過噴頭以特定的運(yùn)動軌跡噴射到藥物粉末中，待凝結(jié)后形成特定形狀的固體制劑。如圖3 所示，粉層升降臺沿z 方向上升，鋪粉輥將粉層升降臺上方的一層藥物粉末鋪設(shè)至成型升降臺上方，噴頭按照經(jīng)計算機(jī)輔助設(shè)計(CAD) 確定的固體藥物截面層輪廓信息，在水平面上沿x 方向和y 方向運(yùn)動，并在鋪好的一層藥粉上，有選擇地噴射黏結(jié)劑，黏結(jié)劑滲入粉末的微孔中并使其黏結(jié)，形成藥物的第一層截面輪廓，成型升降臺沿z 方向下降，如此循環(huán)送粉、鋪粉、噴黏結(jié)劑、成型的工序，直到完成最后一層的鋪粉與黏結(jié)，最終形成所設(shè)計形狀的3D固體藥物。Wu 等利用粉液黏結(jié)法打印制作了用于骨結(jié)核治療的程序釋放植入多層片，藥物釋放曲線表明，抗菌藥按照異煙肼- 利福平- 異煙肼-利福平的順序有序地釋放，類似一個脈沖釋藥過程，這對充分發(fā)揮藥物的相互協(xié)同作用以及耐藥性的改善具有積極的意義。Yu 等以對乙酰氨基酚、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30、甘露糖醇和膠體二氧化硅的混合粉末為原料，亞甲藍(lán)和PVP K30 溶于75％乙醇為黏合劑，打印制作了內(nèi)含散粉的殼- 核形式對乙酰氨基酚快速崩解片，體外溶出試驗表明97.7％對乙酰氨基酚在初始2 min 內(nèi)釋放。

1.3 熔融沉積法(fused deposition modelling)
熔融沉積法是通過加熱頭把熱熔性材料加熱到臨界狀態(tài)，使其呈現(xiàn)半流體狀態(tài)，然后加熱頭會在軟件控制下沿原先設(shè)計好的二維幾何軌跡運(yùn)動，同時噴頭將半流動狀態(tài)的材料擠壓出來，材料瞬時凝固，形成有輪廓形狀的薄層。Goyanes 等通過將模擬藥物滲透到熔融性材料——聚乙烯醇中，再經(jīng)3D 打印出模擬藥片，經(jīng)研究和分析，3D 打印出的藥片不僅具備較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度且外觀形態(tài)也不受熱應(yīng)力的影響。Skowyra 等將潑尼松龍經(jīng)一定條件孵化、滲透進(jìn)入聚乙烯醇，制成載藥型3D 打印熔絲，經(jīng)檢測載藥量為1.9％ 。制成的載藥型熔絲在230 ～ 250 ℃的高溫下融化后，經(jīng)3D 打印機(jī)噴嘴通過設(shè)計的運(yùn)動軌跡打印得到潑尼松龍緩釋片劑，釋藥時間超過24 h。熔融沉積法3D 打印技術(shù)用于藥劑成型通常需要200 ℃的高溫使基材融化再成型，因此，使用該法得到的藥劑一般質(zhì)地較硬，更適宜制成緩控釋制劑，且要求藥物具備良好的熱穩(wěn)定性。

2 3D 打印技術(shù)用于中藥制劑的優(yōu)勢

2.1 利于制備中藥緩釋固體制劑
中藥緩釋制劑具有能較長時間地維持藥物有效濃度、避免血藥濃度波動或嚴(yán)重不良反應(yīng)等優(yōu)勢，在臨床上適宜病情較重、病程較長、需要長期服藥的慢性疾病的治療。分層壓片技術(shù)是目前中藥緩釋制劑制備的常用技術(shù)，按理化性質(zhì)差異將方中組分分組并分層處理，添加不同的阻滯劑，給予不等的壓力壓制成若干層片。多層片的制備通常使用壓片機(jī)，然而由于技術(shù)上的限制，目前能夠生產(chǎn)3層以上多層片的設(shè)備較少，這限制了分層壓片技術(shù)在制備中藥緩釋制劑中的應(yīng)用。3D 打印技術(shù)用于制備多層緩釋制劑則突破了機(jī)械式壓片的技術(shù)限制，可以根據(jù)藥物設(shè)計模型進(jìn)行3 層以上的多層片制備。

此外，3D 藥物打印技術(shù)可以根據(jù)釋藥特性設(shè)計出形狀不同的藥物外形，Goyanes 等設(shè)計并打印出了固定表面積的立方體、金字塔、柱狀、圓環(huán)體和球體5 種不同形狀的藥片，溶解試驗結(jié)果表明，幾何形狀確實對決定藥物釋放曲線起主要作用，當(dāng)3D 打印的藥片表面積保持恒定時，藥物釋放速度最快的是金字塔形的藥片，然后是圓環(huán)體、立方體、球體，最后才是圓柱體。由此可見，3D藥物打印技術(shù)通過改變藥物外形達(dá)到藥物控釋的特性具有顯著優(yōu)勢，且能夠精準(zhǔn)制備復(fù)雜中藥復(fù)方制劑，與中藥的“君臣佐使”配伍理論相符合。

2.2 利于微劑量藥材的精確控制
中藥復(fù)方固體制劑成分復(fù)雜，且處方中每味藥材的劑量不一，針對不同的病癥方中可能包括微劑量名貴或毒性中藥材。中藥固體制劑過程中，原輔料經(jīng)過粉粹、混合、篩選、干燥、成型等工序制成設(shè)計的劑型，各個工序都在不同程度地影響著制劑的含量均勻度。藥物的單位制劑劑量不均勻會造成名貴藥材的浪費，甚至可能造成藥物無效或者中毒的狀況。3D 藥物打印技術(shù)用于中藥固體制劑過程，可通過定量泵及高精度步進(jìn)電機(jī)控制藥物供給量，用以保證單個藥劑劑量的精度，而針對復(fù)方制劑還可利用多個定量泵頭取代原料與微劑量藥材間的混合過程，進(jìn)一步提高微劑量添加的準(zhǔn)確性。

2.3 利于含揮發(fā)油中藥制劑的制備
中藥揮發(fā)油是中藥制劑發(fā)揮療效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一，廣泛用于解表藥、行氣活血藥、芳香化濕藥的制備。中藥揮發(fā)油一般具有易揮發(fā)、疏水及光敏等特點，為了在制劑過程中盡量減少揮發(fā)油的損失，通常采用特殊的制劑工藝來改善揮發(fā)油在制劑中的穩(wěn)定性，如β- 環(huán)糊精( β-CD) 包合技術(shù)、微囊與微球技術(shù)、乳劑制備技術(shù)等。然而，β-CD包合技術(shù)增加了制劑工序，且增加輔料使劑量增加，而微囊與微球技術(shù)中有效的包合率不高，無法滿足藥物劑量設(shè)計的要求。3D 打印技術(shù)通過雙噴頭設(shè)備可將揮發(fā)油和包材分別按藥物立體設(shè)計模型進(jìn)行處置，使揮發(fā)油以精確的劑量包合于囊材之中，能有效地防止揮發(fā)油損失，提升中藥揮發(fā)油制劑的穩(wěn)定性，從而保證藥物療效。

3 3D 藥物打印存在的問題

3.1 藥品生產(chǎn)監(jiān)管辦法需要完善和補(bǔ)充
藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程進(jìn)行審查、許可、監(jiān)督檢查等管理活動，關(guān)注的重點在于藥品的生產(chǎn)過程及生產(chǎn)環(huán)境，對象是制藥生產(chǎn)企業(yè)。然而，未來3D 藥物打印的普及將會使藥品的生產(chǎn)過程從大型的制藥工廠轉(zhuǎn)變成為大量的數(shù)字文件，藥品生產(chǎn)監(jiān)管重點也轉(zhuǎn)向了對這些數(shù)字文件的審查和糾錯。

3.2 3D 藥物打印輔料有待發(fā)展
中藥制劑各劑型成型機(jī)制不同，由于中藥浸膏粉普遍有黏性和吸濕性，如在制備中藥分散片時需要添加一種或多種優(yōu)質(zhì)崩解劑及合適的填充劑、親水的黏合劑或濕潤劑、助流劑、矯味劑等，從而達(dá)到其在體內(nèi)迅速崩解、均勻分散的目的。3D 打印藥物成型機(jī)制基本都是利用液態(tài)黏合劑將藥物顆粒黏結(jié)在一起，待黏合劑固化后形成劑型，因此，不斷研發(fā)性能優(yōu)良的黏合劑是改良3D 打印藥物物理性質(zhì)及發(fā)展不同劑型的關(guān)鍵所在。

3.3 3D 藥物打印技術(shù)研發(fā)投入不足
2015 年8 月3 日， 由位于賓夕法尼亞的Aprecia Pharmaceuticals 公司研發(fā)的3D 打印速溶片Spritam( 左乙拉西坦) 獲批上市后，該公司又投資了2 500 萬美元建造了3D 藥物制劑制備平臺。然而，3D 藥物打印技術(shù)在我國仍處于實驗室研究階段。雖然3D 打印在產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)階段較傳統(tǒng)設(shè)計理念及思路有顯著的低成本優(yōu)勢，但是由于3D 藥物打印技術(shù)在成型機(jī)制方面仍具有較大的研究空間和潛力，未來在中藥3D 打印技術(shù)可行性及多樣化、工藝和設(shè)備上的研發(fā)需要更多的研發(fā)投入。

4 3D 藥物打印技術(shù)的未來發(fā)展
4.1 藥物制劑效率提高現(xiàn)代中藥固體制劑的工業(yè)生產(chǎn)過程，部分已進(jìn)入智能化流水線生產(chǎn)，效率有了顯著的提升。譬如中藥片劑生產(chǎn)過程涉及的原料藥材提取、濃縮、精制、干燥、混合、制粒、壓片等工序，已經(jīng)能夠整合成一體化生產(chǎn)線。然而，作為新興制藥技術(shù)的3D 藥物打印技術(shù)，其工作效率低是瓶頸問題之一。對于單體的一體化成型工藝，工作流程是完全固定的，無法進(jìn)行傳統(tǒng)的分級制造、流水組裝的產(chǎn)線生產(chǎn)，因此，提高工作效率仍是3D 藥物打印技術(shù)在中藥固體制劑制造中應(yīng)用的一大挑戰(zhàn)。陣列打印頭可實現(xiàn)單一工序多個產(chǎn)品同時生產(chǎn)，為提高3D 藥物打印工作效率提供了一種途徑，伴隨著機(jī)電技術(shù)、控制技術(shù)的不斷發(fā)展，3D 藥物打印技術(shù)的工業(yè)化應(yīng)用將成為現(xiàn)實。

4.2 中藥制劑個性化定制
3D 藥物打印技術(shù)應(yīng)用在中藥制劑中，對傳統(tǒng)的中醫(yī)辯證施藥理論是一種繼承，更是一種創(chuàng)新。臨床中醫(yī)師通常會根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同臨床表現(xiàn)而確立不同處方，實現(xiàn)個性化給藥，然而傳統(tǒng)中藥制劑存在煎煮、攜帶、貯存不便等諸多問題�，F(xiàn)代中藥制劑，如中藥片劑、散劑、顆粒劑等，雖然在服用、攜帶的方便程度上有較大改善，但制劑過程中大量輔料的加入使患者服用的劑量增大、成型過程的物理作用使制劑在崩解和溶出時受到一定影響。當(dāng)中藥材藥粉或者中藥提取物浸膏粉分裝于3D 打印機(jī)的原料盒后，根據(jù)臨床中醫(yī)師對特定患者開出的特定藥方，通過計算機(jī)設(shè)計的打印路徑和驅(qū)動程序，可制備出為特定患者定制的藥物，無論在配伍比例精度還是給藥劑量精度上都相對于傳統(tǒng)制劑得到了提升。

4.3 3D 藥物打印設(shè)備的普及
隨著3D 藥物打印技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對個性化醫(yī)療的需求不斷擴(kuò)大，未來藥物的生產(chǎn)及銷售模式將較現(xiàn)在發(fā)生質(zhì)的改變。隨著設(shè)計和運(yùn)營效率的不斷改進(jìn)，各種規(guī)格和容量的3D 打印機(jī)都可以安放到方便病患使用的地方。醫(yī)院可以在其藥房內(nèi)制造出藥物，而無需再存儲大量的藥物，甚至未來家庭就能擁有一臺藥物打印機(jī)，打印出適應(yīng)自身病情的藥物。而一旦供應(yīng)鏈有了這種靈活性和可擴(kuò)展性的話，供應(yīng)商和消費者都將能夠享受到運(yùn)營效率的提升所帶來的低成本和低售價。

結(jié)語
未來3D 藥物打印技術(shù)的應(yīng)用有諸多的優(yōu)勢，特別是針對中藥緩控釋制劑、含名貴或毒性中藥、揮發(fā)油類中藥制劑的優(yōu)勢更加明顯，為中藥創(chuàng)新藥物制劑提供了一種新的研究思路。中藥新藥研制應(yīng)堅持在中醫(yī)藥藥理理論的指導(dǎo)下，不斷合理吸收和利用現(xiàn)代化的科學(xué)技術(shù)，最終目的是創(chuàng)制符合中醫(yī)臨床給藥理念、治療效果更高的中藥藥物。雖然美國有了第一款3D 打印藥物上市，但是3D 藥物打印技術(shù)的全面普及還面臨諸多挑戰(zhàn)，需要不斷加強(qiáng)技術(shù)理論和應(yīng)用研究。隨著計算機(jī)控制、3D 打印工業(yè)化及中藥輔料等技術(shù)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，中藥3D 打印技術(shù)將不斷完善和成熟，3D 打印在中藥制藥行業(yè)的應(yīng)用將會越來越廣泛。

編輯：南極熊
作者：王學(xué)成，伍振峰，臧振中，王雅琪，楊 明 (江西中醫(yī)藥大學(xué)，創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室）