生物醫(yī)用材料的3D打印技術(shù)與發(fā)展

3D打印技術(shù)作為一項(xiàng)集光／機(jī)／電、計(jì)算機(jī)、數(shù)控及新材料于一體的先進(jìn)制造技術(shù)，其已廣泛應(yīng)用于航空航天、軍工與武器、汽車(chē)與賽車(chē)、電子、生物醫(yī)學(xué)、牙科、首飾、游戲、消費(fèi)品和日用品、食品、建筑、教育等眾多領(lǐng)域，目前成為一種迅猛發(fā)展的潮流。理論上來(lái)說(shuō)，所有的材料都可以用來(lái)打印。對(duì)于高端領(lǐng)域，打印材料的局限性嚴(yán)重阻礙了打印技術(shù)的發(fā)展。打印材料的瓶頸已經(jīng)成為研究3D打印的重點(diǎn)問(wèn)題之一。

深圳光華偉業(yè)董事長(zhǎng)楊義滸認(rèn)為，目前3D打印材料的問(wèn)題主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：可適用的材料成熟度趕不上打印市場(chǎng)發(fā)展的需求；材料打印流暢度不夠；特種材料強(qiáng)度達(dá)不到要求；材料的安全性和環(huán)境友好性問(wèn)題；材料的標(biāo)準(zhǔn)化及 系列化管理問(wèn)題等 。解決打印材料的一系列問(wèn)題顯得尤為重要，直接關(guān)系到3D打印技術(shù)能否帶領(lǐng)我們進(jìn)入快速制造的新時(shí)代。其中研究在生物醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的材料最引人注目，因?yàn)檫@方面的材料最難做、費(fèi)用最高。生物醫(yī)用材料的3D打印尤為困難， 需要考慮材料的強(qiáng)度、安全性、生物相容性、組織工程材料的可降解性等，目前可用于3D打印的生物醫(yī)用材料主要有金屬、陶瓷、聚合物、生物墨水等，其特點(diǎn)是 分布范圍較廣，但是種類(lèi)極少 。在2017年初，南極熊就了解到，給猴子植入3D打印血管后，藍(lán)光英諾擬2017年啟動(dòng)臨床植入人體

1.3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用

目前3D打印技術(shù)被廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，不僅包括骨骼、牙齒、人造肝臟、人造血管、藥品制造等的實(shí)體制造，而且在國(guó)際上也開(kāi)始將此技術(shù)用于器官模型的制造與手術(shù)分析策劃，個(gè)性化組織工程支架材料和假體植入物的制造， 以及細(xì)胞或組織打印等方面的應(yīng)用中。據(jù)報(bào)道，2013年12月劍橋大學(xué)再生醫(yī)療研究所開(kāi)創(chuàng)性地通過(guò)3D打印技術(shù)，用大鼠視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞制備得到具有三維結(jié)構(gòu)的人工視網(wǎng)膜。該人工視網(wǎng)膜細(xì)胞打印出來(lái)后存活率高，并且仍具有分裂生長(zhǎng)能力，這一突破性的進(jìn)展為人類(lèi)治愈失明帶來(lái)了希望。目前已經(jīng)可以利用3D打印技術(shù) 和仿生材料制備一些無(wú)細(xì)胞的修復(fù)材料，并且已經(jīng)在臨床上有所應(yīng)用。未來(lái)，可以利用3D打印技術(shù)打印出具有生物活性的人體器官，實(shí)現(xiàn)人造器官的臨床應(yīng)用。此外，3D打印技術(shù)可以用于個(gè)性化治療，降低治療成本，將來(lái)開(kāi)發(fā)更多的生物相容性和生物降解材料，與3D打印技術(shù)相結(jié)合可以減 輕因材料的不足而對(duì)人體產(chǎn)生的傷害 。這樣一來(lái)3D打 印技術(shù)必將引領(lǐng)醫(yī)療領(lǐng)域的革命潮流。

2.3D打印生物醫(yī)用材料

2.1醫(yī)用金屬材料 目前用于研究
3D打印的生物醫(yī)用材料多為塑料，而金屬材料具有比塑料更好的力學(xué)強(qiáng)度、導(dǎo)電性以及延展性，使其在硬組織修復(fù)研究領(lǐng)域具有天然的優(yōu)越性。金屬的熔融溫度比較高，打印的難度較大，所以金屬3D打印一般采用光固化3D打印（SLA）和選擇性激光燒結(jié)（SLS）方式加工，由金屬粉末在紫外光或者高能激光的照射下產(chǎn)生的高溫實(shí)現(xiàn)金屬粉末的熔合，逐層疊加得到所需的部件。目前用于生物醫(yī)學(xué)打印的SAHOD料主要有鈦合金、 鈷鉻合金、不銹鋼和鋁合金等。西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京骨科醫(yī)院骨腫瘤科郭征教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，采用金屬3D打印技術(shù)打印出與患者鎖 骨和肩胛骨完全一致的鈦合金植入假體，并通過(guò)手術(shù)成功將鈦合金假體植入骨腫瘤患者體內(nèi)，成為世界范圍內(nèi)肩胛帶不定形骨重建的首次應(yīng)用，標(biāo)志著３Ｄ打印個(gè)體化金屬骨骼修復(fù)技術(shù)的進(jìn)一步成熟。

與傳統(tǒng)個(gè)體化植入假體制備技術(shù)相比，鎖骨、肩胛骨等不定形骨的３Ｄ打印個(gè)體化鈦合金植入假體具有更高的匹配性，功能及外形也更加得到患者和醫(yī)生的認(rèn)可；多孔設(shè)計(jì)石骨及軟組織附著長(zhǎng)入率高；彈性模量降低，減少應(yīng)力遮擋并發(fā)癥；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，精確度可達(dá)到１ｍｍ；制備周期短等優(yōu)勢(shì)。目前該技術(shù)的缺點(diǎn)就是打印材料昂貴，需要患者承受較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，難以實(shí)現(xiàn)平民化。中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所利用低熔點(diǎn)金屬3D打印技術(shù)，如液態(tài)金屬Ｇａ６７Ｉｎ２０．５Ｓｎ１２．５合金（熔點(diǎn)約為11℃），結(jié)合微創(chuàng)手術(shù)的方式直接在生物體內(nèi)目標(biāo)組織處注射成型醫(yī)療電子器件進(jìn)行了創(chuàng)新性的研究。他們先將生物相容的封裝材料（如明膠）注射到生物組織內(nèi)固化形成特定結(jié)構(gòu)，再用工具（如注射針頭）在固化的封裝區(qū)域內(nèi)刺入并拔出以形成電極區(qū)域，最后將導(dǎo)電金屬墨水，絕緣型墨水乃至配套的微／納尺度器件等順次注射后形成目標(biāo)電子裝置。通過(guò)控制微注射器的進(jìn)針?lè)较�、注射部位、注射量、針頭移位及速度這樣的３Ｄ打印步驟，可以在目標(biāo)組織處按預(yù)定形狀及功能構(gòu)建出終端器件。他們利用該技術(shù)在生物體組織內(nèi)制備出３Ｄ液態(tài)金屬REID天線(xiàn)，采用這種生物體內(nèi)３Ｄ打印成型技術(shù)制作的柔性器件以其較高的順應(yīng)性、適形化，以及微創(chuàng)性與低成本特點(diǎn)顯示出良好的應(yīng)用前景，在植入式生物醫(yī)用電子技術(shù)領(lǐng)域具有重 要意義 。

隨著納米３Ｄ打印技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展， 納米粉末打印材料成為了研究者們熱議的話(huà)題，金屬粉末占據(jù)了３Ｄ打印粉末市場(chǎng)的主要位置。先進(jìn)的納米結(jié)構(gòu)粉末對(duì)超細(xì)的晶體結(jié)構(gòu)要求高，納米結(jié)構(gòu)粉末可以顯著改善打印成品的物理化學(xué)力學(xué)性能，這些性能的提升將進(jìn)一步拓寬其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。然而，因?yàn)榧庸だщy、低生產(chǎn)效率和高成本， 這些納米粉末的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化還是非常困難的。

2.2 醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料
無(wú)機(jī)非金屬生物材料主要包括生物陶瓷、 生物玻璃、氧化物及磷酸鈣陶瓷和醫(yī)用碳素材料 。其中，生物陶瓷具有 高硬度、高強(qiáng)度、低密度、耐高溫、耐腐蝕等優(yōu)異性能，在醫(yī)學(xué) 骨替代品、植入物，齒科和矯形假體領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。但生物陶瓷韌性不高， 硬而脆的特點(diǎn)使其加工成形困難，尤其是形狀或內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜陶瓷部件需通過(guò)模具來(lái)成形，而模具加工價(jià)格昂貴且開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，難以滿(mǎn)足產(chǎn)品的需求。近年來(lái)，針對(duì)生物陶瓷制作工藝復(fù)雜、成型加工困難的問(wèn)題，研究者們采用3D打印技術(shù)來(lái)制備生物陶瓷， 并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。

saijo等 采用磷酸三鈣粉末等生物材料制備個(gè)性化假體，經(jīng)處理后術(shù)中無(wú)需雕刻，可直接植入人體；將３Ｄ打印引進(jìn)到美容整形領(lǐng)域，并取得很好的效果。利用3D打印技術(shù)制造美容整形材料既可以實(shí)現(xiàn)客戶(hù)的各種個(gè)性化要求，又能夠做到一次性精確成型，減去了傳統(tǒng)工藝繁瑣的術(shù)前雕刻的過(guò)程，大大節(jié)省了手術(shù)時(shí)間，因此得到廣泛關(guān)注。目前主要有磷酸鈣、磷酸二正硅酸鈣、雙相磷酸鈣、硅酸鈣／β－磷酸三鈣等材質(zhì)的生物陶瓷。3D打印陶瓷支架具有促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化和血管新生的生物活性功能，羥基磷灰石支架可促進(jìn)神 經(jīng)鞘干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，雙相磷酸鈣支架中隨著β－磷 酸三鈣含量的增加， 支架的促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化的能力增強(qiáng)，硅酸鈣／β－磷酸三鈣支架中的硅元素的釋放能夠促進(jìn)骨樣細(xì)胞合成成骨因子，促進(jìn)細(xì)胞成骨性分化。磷酸二正硅酸鈣 能夠促進(jìn)血管的增殖和再生。生物陶瓷具有與松質(zhì)骨相近的抗壓強(qiáng)度和良好的骨誘導(dǎo)能力，但是生物陶瓷需要在高溫環(huán)境下打印成型，打印時(shí)不能對(duì)支架同步涂層促進(jìn)骨形成 的生物活性分子或抗感染藥物，同時(shí)其脆性高、 韌性差、剪切應(yīng)力弱。目前對(duì)生物陶瓷的3D打印研究?jī)H僅局限于硬組織的打印。 生物玻璃是內(nèi)部分子呈無(wú)規(guī)排列狀態(tài)的硅酸鹽的聚集體，主要含有鈉、鈣、磷等幾種金屬離子，在一定配比和化學(xué)反應(yīng)條件下，會(huì)生成含有羥基磷酸鈣的復(fù)合物，具有很高的仿生性，是生物骨組織的主要無(wú)機(jī)成分。

由于生物玻璃材料 具有降解性和生物活性，能夠誘導(dǎo)骨組織的再生，因此在 骨組織工程的研究領(lǐng)域被作為組織工程支架材料廣泛應(yīng)用，在無(wú)機(jī)非金屬材料領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。研究者曾用生物玻璃材料制備出猴子大腿骨，植入其體內(nèi)，經(jīng)一定時(shí)間后取出研究，發(fā)現(xiàn)再生的猴子骨細(xì)胞已長(zhǎng)入生物玻璃的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，且結(jié)合非常緊密；并且，經(jīng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)試發(fā)現(xiàn)這 種人造骨比原骨力學(xué)性能更優(yōu)。2011年， 美國(guó)華盛頓州立大學(xué)的研究人員采用３Ｄ打印技術(shù)將磷酸鈣打印出一種像 骨骼的結(jié)構(gòu)，可在分解前作為新骨骼細(xì)胞生長(zhǎng)所需的支架，已在動(dòng)物身上成功進(jìn)行了試驗(yàn)，取得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果。生物玻璃良好的生物相容性結(jié)合３Ｄ打印精確成型、快速制造、個(gè)性化等諸多優(yōu)點(diǎn)，必定在組織工程支架材料以及個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域取得新的突破。

由于上述的醫(yī)用陶瓷材料都需要在高溫條件下加工成型，所以醫(yī)用陶瓷材料的３Ｄ打印加工通常分為兩個(gè)階段：
1.陶瓷粉末與熔點(diǎn)較低的粘結(jié)劑混合均勻后在激光照射下燒結(jié)出所設(shè)計(jì)的模型，但是此時(shí)的模型只是在粘結(jié)劑的作用下將陶瓷粉末粘結(jié)成型，力學(xué)性能較差，無(wú)法滿(mǎn)足應(yīng)用要求；

2.在激光燒結(jié)后，需要將陶瓷制品放到馬弗爐中進(jìn)行二次燒結(jié)。陶瓷粉末的粗細(xì)與粘結(jié)劑的用量都會(huì)影響到陶瓷制品的性能，陶瓷粉末越細(xì)越有利于二次燒結(jié)時(shí)晶粒生長(zhǎng)，陶瓷層的質(zhì)量越好；粘結(jié)劑的用量越大，激光燒結(jié)過(guò)程越容易，但是會(huì)造成二次燒結(jié)時(shí)零件收縮變大，使制品達(dá)不到尺寸精度要求。二次燒結(jié)過(guò)程的溫度控制也會(huì)對(duì)３Ｄ打印陶瓷制品的性能產(chǎn)生影響。

2.3醫(yī)用高分子材料

近年，生物醫(yī)用高分子材料可謂異軍突起，成為發(fā)展最快的生物醫(yī)學(xué)材料。生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展從最開(kāi)始僅僅利用現(xiàn)成的高聚物到利用合成反應(yīng)在分子水平上設(shè)計(jì) 合成具有特殊功能的高聚物。目前研究又進(jìn)入了一個(gè)新的階段， 尋找具有主動(dòng)誘導(dǎo)、刺激人體損傷組織再生修復(fù)的一類(lèi)生物活性材料成為熱點(diǎn) 。３Ｄ打印高分子耗材需要經(jīng) 過(guò)特殊處理，還需要加入粘合劑或者光固化劑，且對(duì)材料的固化速度、固化收縮率等有很高的要求。不同的打印技術(shù)對(duì)材料的要求都不相同，但是都需要材料的成型過(guò)程快速精確，材料能否快速精確的成型直接關(guān)系到打印的成敗。由于生物醫(yī)用材料直接與生物系統(tǒng)作用，除了各種理化性質(zhì)要求外，生物醫(yī)學(xué)材料必須具有良好的生物相容性，生物醫(yī)學(xué)材料的開(kāi)發(fā)比其他功能材料的開(kāi)發(fā)具有更嚴(yán)格的審核程序，所以對(duì)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的３Ｄ打印高分子材料的研究才剛剛 起步 。

韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)Ｃｈｏ等以ＰＰＦ為原料，通過(guò)利用光固化立體印刷技術(shù)（SLA）制備的多孔支架具有與人松質(zhì)骨相似的力學(xué)性質(zhì)，且支架能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的黏附與分化。此外，通過(guò)將ＰＰＦ支架移植到兔皮下或顱骨缺損部位的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PPF支架會(huì)在動(dòng)物體內(nèi)引起溫和的軟組織和硬組織響應(yīng)，如移植２周后會(huì)出現(xiàn)炎性細(xì)胞、血管生成和結(jié)締組織形成，第８周后炎性細(xì)胞密度降低并形成更規(guī)則的結(jié)締組織。與傳統(tǒng)組織工程支架相比，３Ｄ打印組織工程支架可以隨意設(shè)計(jì)形狀、尺寸、孔的結(jié)構(gòu)和孔隙率等，研究者可以根據(jù)不同組織的修復(fù)要求來(lái)選擇需要打印出的支架結(jié)構(gòu)。 Ｐａｕｌｉｕｓ  Ｄａｎｉｌｅｖｉｃｉｕｓ等采用激光三維打印技術(shù)成功制備了三維多孔的聚乳酸（PLA）組織工程支架，并對(duì)支架的孔隙率對(duì)細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、繁殖等生理特性的影響進(jìn)行了一系列的研究。

研究結(jié)果表明，在制備支架模型的過(guò)程中，三維打印技術(shù)可以隨意制造任意空洞和孔隙率的PLA組織工程支架，研究者可以輕易得到所需的模型。之后對(duì)各種模型進(jìn)行一系列細(xì)胞生物學(xué)特性的表征發(fā)現(xiàn)，支架的空洞以及孔隙率對(duì)細(xì)胞的黏附生長(zhǎng)有很大的影響，分析對(duì)比各項(xiàng)結(jié)果后得出了最適合作為組織工程支架的模型。同時(shí)也證明了通過(guò)3D打印制備的PLA支架有望在骨組織工程中得到廣泛應(yīng)用。 醫(yī)用高分子打印材料具有非常優(yōu)異的加工性能，可適用于多種打印模式，其中應(yīng)用最多的是熔融沉積打印和紫外光 固化打印兩種模式。熔融沉積打印所使用的是熱塑性的高分子材料，目前最受研究者青睞的是可降解的脂肪族聚酯類(lèi)材料，如PLA、PCL。原材料只需要拉成絲狀即可打印，打印材料的制備過(guò)程簡(jiǎn)單，一般不需要添加打印助劑。紫外光固化打印所用的是液體光敏樹(shù)脂，液態(tài)樹(shù)脂中包含有聚合物單體、預(yù)聚體、光（敏化）固化劑、稀釋劑等，液態(tài)樹(shù)脂的成分以及光固化度都會(huì)影響打印產(chǎn)品的性能，尤其是醫(yī)療產(chǎn)品的生物相容性和生物活性。

2.4復(fù)合生物材料

復(fù)合材料是指兩種以上不同物理結(jié)構(gòu)或者不同化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，以微觀(guān)或宏觀(guān)形式組合而成的材料；或者是連續(xù)相的基體與分散相的增強(qiáng)材料組合的多相材料，這類(lèi)材料用于人工器官、修復(fù)、理療康復(fù)、診斷、檢查、治療疾病等醫(yī)療保 健領(lǐng)域，并具有良好生物相容性，則稱(chēng)為復(fù)合生物材料 。Ｆａｌｇ ｕｎｉ Ｐａｔｉ等采用多噴頭3DP技術(shù)成功打印出ＰＣＬ／ＰＬＡ／β－ＴＣＰ復(fù)合生物材料支架，并將ｈＴＭＳＣｓ細(xì)胞種植于支架，共培養(yǎng)２周，使ｈＴＭＳＣｓ細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中分泌的細(xì)胞外基質(zhì)附著在支架上，然后進(jìn)行脫細(xì)胞實(shí)驗(yàn)去除支架上ｈＴＭＳＣｓ細(xì)胞，保留細(xì)胞外基質(zhì)，從而得到ＰＣＬ／ＰＬＡ／β －ＴＣＰ／ＥＣＭ多組分具有生物活性的復(fù)合生物材料支架。該支架中的材料能夠很好地取人之長(zhǎng)，補(bǔ)己之短，各組分相輔相成，既能達(dá)到骨組織工程材料的力學(xué)要求，又能夠促進(jìn)生物礦化過(guò)程。ＥＣＭ中還包含了多種調(diào)節(jié)骨細(xì)胞生長(zhǎng)分化的因子，有望成為骨組織工程支架材料研究的新方向。

同時(shí)Ｆａｌｇ ｕｎｉＰａｔｉ等 還進(jìn)行了3D脂肪組織工程的研究，第一組以PCL為框架，用脫細(xì)胞的脂肪組織為墨水在ＰＣＬ框架內(nèi)打印出 具有一定形狀和孔洞的三維脫細(xì)胞脂肪支架并將其植入小鼠體內(nèi)；第二組直接用脫細(xì)胞的脂肪組織負(fù)載目標(biāo)細(xì)胞制成凝膠，通過(guò)3D打印技術(shù)將凝膠打印在事先準(zhǔn)備好的ＰＣＬ框架內(nèi)，在體外培養(yǎng)一段時(shí)間后植入小鼠體內(nèi)。研究表明，利用這兩種方法制備的組織工程支架均具有良好的生物相容性且能在小鼠體內(nèi)培養(yǎng)長(zhǎng)出所需的脂肪組織，總的來(lái)說(shuō)，第二組的各項(xiàng)測(cè)試數(shù)據(jù)均優(yōu)于第一組。由此可見(jiàn)，3D打印技術(shù)可以將多種材料復(fù)合打印，各組分之間取長(zhǎng)補(bǔ)短，相輔相成，在組織工程領(lǐng)域具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。 與單一組分的或結(jié)構(gòu)的生物材料相比，復(fù)合生物材料的 性能具有可調(diào)性 。由于單一生物材料用3D打印制成產(chǎn) 品會(huì)存在一定的不足，將兩種或者兩種以上的生物材料有機(jī)復(fù)合在一起，復(fù)合材料的各組分既保持性能的相對(duì)獨(dú)立性，又互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，優(yōu)化配置，大大改善了單一材料應(yīng)用中存在的不足；但是對(duì)于理化性質(zhì)差異較大的兩種材料，如何利用打印的方法將它們很好地融合在一起，發(fā)揮它們組合的最大優(yōu)勢(shì)也是目前研究的熱點(diǎn)之一。

2.5細(xì)胞參與的生物３Ｄ打印材料

作為前期研究，科學(xué)家們已經(jīng)嘗試用很多3D打印支架與細(xì)胞共培養(yǎng)，證明了細(xì)胞能夠在多種3D打印支架上存活， 并且比普通二維培養(yǎng)的效果要好。3D打印的ＰＣＬ支架已經(jīng)被證明能與多種細(xì)胞共培養(yǎng)， 這為將細(xì)胞與材料混合成“生物墨水” ，共同打印出生物組織奠定了良好的基礎(chǔ)。但是這僅僅是細(xì)胞與材料的二維作用，并沒(méi)有直接 將細(xì)胞置于打印系統(tǒng)中，只能稱(chēng)作是非直接細(xì)胞參與的生物3D打印。細(xì)胞直接參與的生物3D打印是一門(mén)多學(xué)科交叉 綜合的超級(jí)學(xué)科，需要利用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、計(jì)算機(jī)科 學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)等多個(gè)學(xué)科的原理與技術(shù) ，其 中，打印材料的選擇是亟需突破的難點(diǎn)之一。水凝膠是由高聚物的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和介質(zhì)共同組成的多元體系，作為 新型的生物醫(yī)用材料引起了研究者們的廣泛關(guān)注 。醫(yī)用水凝膠具有良好的生物相容性，其性質(zhì)組成與細(xì)胞外基質(zhì)相類(lèi)似，表面粘附蛋白質(zhì)和細(xì)胞的能力弱，基本不影響細(xì)胞的正常代謝過(guò)程。水凝膠的存在可以進(jìn)行細(xì)胞的保護(hù)、細(xì)胞間的黏合擴(kuò)展及器官的構(gòu)型。

因此，水凝膠成為包裹細(xì)胞的首選。醫(yī)用水凝膠、生物交聯(lián)劑（法）、活細(xì)胞共同組成生物3D打印所需的“生物墨水” 。美國(guó)康奈爾大學(xué)的研究人員采用3D生物打印技術(shù)，利用Ⅰ型膠原蛋白水凝膠與牛耳活細(xì)胞組成的“生物墨水”，成功打印出了人體耳廓。無(wú)論是功能還是外表，這個(gè)耳廓均與正常人的耳廓十分相似。在后續(xù)培養(yǎng)過(guò)程中，膠原蛋白水凝膠與細(xì)胞相互作用良好，且在培養(yǎng)過(guò)程中慢慢降解并被細(xì)胞自身合成的細(xì)胞外基質(zhì)所替代。接下來(lái)，他們將利用患者自 身的耳朵細(xì)胞，打印人造耳廓并進(jìn)行移植。這一消息令人對(duì)醫(yī)療整形行業(yè)的未來(lái)產(chǎn)生無(wú)限的遐想。

醫(yī)學(xué)界目前使用的人造耳廓主要分為兩類(lèi)：
一是由類(lèi)軟骨的人造材料制成，其缺點(diǎn)是質(zhì)感與人耳差異較大；
二是通過(guò)取出患者部分肋部軟骨“雕刻”新的耳廓，這種方法不僅會(huì)給患者造成不小的肉體傷害，而且其美觀(guān)及實(shí)用程度也嚴(yán)重受制于醫(yī)生的“雕刻技術(shù)”。

3D生物打印技術(shù)制成的人造耳廓，則沒(méi)有上述之虞。 器官３Ｄ打印是科學(xué)家們一直追求的夢(mèng)想之一，目前器官打印已經(jīng)被當(dāng)作概念股炒作上市，吸引了很多眼球，但3D打印還處于剛剛起步階段，還有很多問(wèn)題需要解決，尤其是 復(fù)雜器官的3D打印存在更為巨大的挑戰(zhàn)，材料與調(diào)節(jié)細(xì)胞有序地組合、器官內(nèi)部血管構(gòu)建、神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)建的生長(zhǎng)因子的相容是器官打印最難解決的困難。通過(guò)3D打印設(shè)備將生物相容性細(xì)胞、支架材料、生長(zhǎng)因子、信號(hào)分子等在計(jì)算機(jī)指令下層層打印，形成有生理功能的活體器官，達(dá)到修復(fù)或替代的目的，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極其廣泛的用途和前景。近年來(lái)3D打印技術(shù)發(fā)展迅速，已在骨骼、血管、肝臟、乳房構(gòu)建等方面取得了一些成績(jī)，但離復(fù)雜器官的功能實(shí)現(xiàn)還有很長(zhǎng)一段距離。

總結(jié)
3D打印技術(shù)的發(fā)展已成為一種新興技術(shù)，其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用效果也日益明顯。首先，3D打印技術(shù)將有力克服組織損壞與器官衰竭的困難。每個(gè)人專(zhuān)屬的組織器官都能隨時(shí)打出，這就相當(dāng)于為每個(gè)人建立了自己的組織器官儲(chǔ)備系統(tǒng)。其次，表皮修復(fù)、美容應(yīng)用水平也將進(jìn)一步提高。隨著 打印精準(zhǔn)度和材質(zhì)適應(yīng)性的提高，身體各部分組織將被更加精細(xì)地修整與融合，有助于打造出更符合審美的人體特征。最后，當(dāng)3D打印設(shè)備逐步普及后，在一些緊急情況下，還可利用3D打印機(jī)制作醫(yī)療用品，如導(dǎo)管、手術(shù)工具等，使之更加個(gè)性化，同時(shí)減少獲取環(huán)節(jié)和時(shí)間，臨時(shí)解決醫(yī)療用品不足的問(wèn)題。

所以，3D打印技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)將會(huì)在3D打印速度的提升，開(kāi)發(fā)更為多樣的3D打印材料，使3D打印機(jī)的體積小型化、成本降低，不斷拓展其更多行業(yè)的應(yīng)用上體現(xiàn)出來(lái)。 就目前來(lái)看，3D打印在生物醫(yī)學(xué)方面的研究如雨后春筍般，3D打印技術(shù)在制備生物醫(yī)用材料特別是組織工程支架材料方面已經(jīng)取得了諸多成就。然而，3D打印生物醫(yī)用材料還是一個(gè)非常新鮮的領(lǐng)域，各種研究仍處于初始階段，要想真正實(shí)現(xiàn)3D打印生物醫(yī)用材料在臨床上的應(yīng)用還有很長(zhǎng)的一段距離，還存在很大的挑戰(zhàn)。材料的研究與發(fā)展制約著3D打印技術(shù)的發(fā)展，適用于3D打印的生物醫(yī)用材料的研究與開(kāi)發(fā)將成為未來(lái)研究熱點(diǎn)。3D打印生物醫(yī)用材料的研發(fā)之所以困難，其主要原因在于臨床上對(duì)材料的各種性能有極高的要求，材料的選擇受到多種因素的制約，既要考慮材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物響應(yīng)性等，又要考慮材料能否達(dá)到產(chǎn)業(yè)化的要求。所以，3D打印生物醫(yī)用材料的研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)，同樣隨著3D打印技術(shù)在程序以及機(jī)械方面的快速發(fā)展，也出現(xiàn)了很多的機(jī)遇。 未來(lái)研究3D打印生物醫(yī)用材料的重點(diǎn)應(yīng)該放在：開(kāi)發(fā)更多可打印的生物材料。

理論上來(lái)講，所有的材料都可以打印，但實(shí)際上現(xiàn)在用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的打印材料還屈指可數(shù)。有些具有優(yōu)異性能的材料由于打印前后收縮率大，材料中所含的添加劑對(duì)生物體有害，打印后強(qiáng)度下降等原因，無(wú)法滿(mǎn)足生物材料的使用要求，而被排除在3D打印生物材料行列之外。所以，應(yīng)該通過(guò)各種物理化學(xué)改性的方法來(lái)克服這些被棄用的材料存在的打印問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出更多性能優(yōu)異的3D打印生物材料。這樣既可以增加臨床應(yīng)用上的選擇，又可以在一定程度上降低打印費(fèi)用。 組織工程支架材料的研究與開(kāi)發(fā)。3D打印技術(shù)可以任意設(shè)計(jì)打印產(chǎn)品的空間結(jié)構(gòu)，將3D打印的這個(gè)優(yōu)勢(shì)與組織工程理念相結(jié)合，就可以針對(duì)特定組織設(shè)計(jì)最優(yōu)的組織工程支架。在材料的選擇方面，性能越接近細(xì)胞外基質(zhì)的材料越受青睞，因此，需要開(kāi)發(fā)更多可仿生、可降解、具有生物活性的3D打印組織工程支架材料。

3D技術(shù)與組織工程的結(jié)合將為生物組織與器官的重建開(kāi)辟嶄新的研究領(lǐng)域。 “生物墨水”中3D打印生物材料的研究與開(kāi)發(fā)。實(shí)現(xiàn)組織與器官的原位3D打印是科學(xué)家們夢(mèng)寐以求的結(jié)果。目前的技術(shù)水平僅僅達(dá)到了在體外打印有外形無(wú)功能的組織與器官，打印材料是其中的難點(diǎn)之一。開(kāi)發(fā)出具有適當(dāng)力學(xué)性能，良好生物相容性，具有生物活性的生物打印材料，將它與活細(xì)胞、生物交聯(lián)劑（法）、信號(hào)分子組成“生物墨水”，力爭(zhēng)將目前3D打印器官存在的諸多問(wèn)題一一攻破，為實(shí)現(xiàn)3D打印真正造福人類(lèi)奠定基礎(chǔ)。 另外，打印材料與細(xì)胞、組織以及血液之間的相容性研究也是重點(diǎn)之一。隨著材料學(xué)的日益發(fā)展， 對(duì)生物打印材料的要求日漸嚴(yán)苛，打印材料不僅僅要安全無(wú)毒，還要起到支架的作用，更要求其具有一定的生物功能，能夠保證物質(zhì)能量自由交換、細(xì)胞活性和組織的三維構(gòu)建。因此，對(duì)打印材料的生物相容性的研究是必不可少的。


文章作者：羅文峰，楊雪香，敖寧建 （暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系， 廣東省教育廳生物材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）
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